41例死亡！上海传来好消息：抗艾滋药洛匹那韦/利托那韦对新型肺炎治疗有效！

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全国 确诊 1287 例 疑似 1965 例 治愈 38 例 死亡 41 例（其中确诊病例含未明确地区169例）上海还是牛逼的！1月24日，“上海市公共卫生临床中心”微信公众号刊发题为《公卫·科普 | 武器！面对新型肺炎，我们并非束手无策 ——2019新型冠状病毒的抗病毒治疗选择》一文，作者署名为卢洪洲。公开资料显示，卢洪洲为感染病专家、复旦大学附属上海市公共卫生临床中心党委书记。全文如下：截至2020年1月23日24时，全国29省（区、市）已累计报告新型冠状病毒（2019-nCov）感染肺炎确诊病例830例，其中重症177例，死亡25例，港澳台地区确诊5例，国外确诊9例。此次疫情的暴发恰逢中国农历春节，节日的喜庆氛围并不能够掩盖人们对于疫情扩散的担忧。“可以人传人”，“尚无疫苗和特效药物”让人们觉得，在新型病毒面前，现代医学似乎毫无招架之力？23日，之前被确诊感染新型冠状病毒的北京大学第一医院呼吸和危重症医学科主任王广发接受媒体采访时表示，艾滋病治疗药物洛匹那韦/利托那韦片（Lopinavir/ritonavir，LPV/r，商品名：克力芝）对他很有效，服用后只用了一天体温就好转。实际上，国家卫生健康委颁布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》试行版本（目前已更新至第三版）中，已指出克力芝可试用于新型冠状病毒的抗病毒治疗。作为传染病专科医师，面对突如其来的传染病疫情，我们就是冲锋陷阵的一线战士，而上战场时我们除了要戴好口罩、穿好防护服，我们更要知道自己有哪些武器可以使用，我们并不是两手空空就被推上战场。

克力芝商品图片
克力芝为洛匹那韦（下图左）与利托那韦（下图右）组成的复方制剂。洛匹那韦是一种HIV蛋白酶抑制剂，可以阻断Gag-Pol聚蛋白的分裂，导致产生未成熟的、无感染力的病毒颗粒；利托那韦是一种针对HIV-1和HIV-2天冬氨酰蛋白酶的活性拟肽类抑制剂，通过抑制HIV蛋白酶使该酶无法处理Gag-Pol多聚蛋白的前体，导致生成非成熟形态的HIV颗粒，从而无法启动新的感染周期。利托那韦可抑制CYP3A介导的洛匹那韦代谢，从而产生更高的洛匹那韦浓度。除了克力芝，经历过2003年SARS和2012年MERS等冠状病毒感染肺炎疫情的我们，已经进行了不少研究探索，有不少潜在有效的药物可用于抗击新型冠状病毒，下面就来一一介绍。干扰素
1954年日本科学家就发现了「病毒干扰现象」，指的是病毒感染细胞以后，该细胞能够合成和分泌干扰素这种蛋白质，来干扰病毒复制，增强临近细胞的抗病毒能力。人类干扰素有I型和II型，I型干扰素包括IFN-α、β、κ、λ等，是由感染病毒细胞合成分泌的，II型干扰素包括IFN-γ，主要由T淋巴细胞合成。目前临床上抗病毒治疗使用的主要是IFN-α，它可以和病毒感染细胞的特异性受体结合，从而激活抗病毒蛋白基因，进而合成多种抗病毒蛋白。这些抗病毒蛋白能够切断病毒核酸、抑制病毒蛋白合成、抑制病毒的装配，从而抑制病毒复制。IFN-α干扰素还具有强大的免疫调节功能，能够激活自然杀伤细胞、巨噬细胞等免疫细胞，增强宿主的免疫防御功能。临床上，IFN-α已被广泛应用于慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎等疾病，还可用局部使用以提高单纯疱疹病毒感染、人类乳头瘤病毒感染的治疗效果。《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第三版）》中指出，IFN-α雾化吸入可作为抗新型冠状病毒治疗措施，用以提高患者呼吸道粘膜的病毒清除效果。在针对中东呼吸综合征冠状病毒（MERS-CoV）以及严重急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-CoV）的体外研究中发现，IFN-α以及IFN-β对冠状病毒均有抑制效果，各亚型中，IFN-β1b型对MERS-CoV的抗病毒效果最佳。洛匹那韦/利托那韦克力芝是艾滋病专科医生的老朋友了，临床上我们给HIV感染者处方克力芝，联合其他抗HIV药物一起构成所谓的「鸡尾酒疗法」来治疗艾滋病。克力芝的主要成分是洛匹那韦（lopinavir），属于蛋白酶抑制剂，主要通过和病毒蛋白酶结合抑制蛋白酶功能，如此，病毒复制过程产生的Gag-Pol聚蛋白就不能顺利裂解，产生的病毒颗粒则是不成熟且无传染性的。洛匹那韦单独服用的生物利用度差，如果和另一种蛋白酶抑制剂——利托那韦联用，由于利托那韦可以抑制肝脏对洛匹那韦的分解代谢，则可以增加洛匹那韦的血药浓度，从而提高抗病毒治疗效果。洛匹那韦和利托那韦构成的合剂就是克力芝，2000年被美国FDA批准上市用于艾滋病的抗病毒治疗，虽然服用药物会带来腹泻、呕吐、血脂高等副作用，但由于抗病毒效果好、耐药屏障高，目前仍作为主要的抗HIV治疗药物应用于临床，克力芝在我国也是作为免费抗病毒药物提供给HIV感染者的。冠状病毒的复制也需要病毒蛋白酶的作用。洛匹那韦/利托那韦等针对HIV的蛋白酶抑制剂如果也能和冠状病毒蛋白酶结合从而抑制其正常功能，则可发挥抗冠状病毒作用。前期体外研究表明，洛匹那韦/利托那韦能够抑制MERS-CoV以及SARS-CoV的复制。SARS疫情爆发时，中国香港学者使用克力芝联合利巴韦林治疗了41名SARS病患，发现相对于111名单用利巴韦林治疗的患者，联合治疗的患者在症状出现后21天发生急性呼吸窘迫综合征（ARDS）或死亡等不良事件的风险更低（2.4% vs 28.8%）[1]。一项名为MIRACLE的临床研究正在进行，旨在评估克力芝联合IFN-β是否确实有效，能否改善MERS-CoV患者的临床结局。RemdesivirRemdesivir（RDV，GS-5734）是吉利德（Gilead）公司研发的一款新型核苷类似物抗病毒药。核苷类似物可以通过抑制病毒核酸合成而发挥抗病毒治疗效果。RDV目前主要是作为埃博拉病毒的试验药物正在进行相关研究，其在体外具有很强的抗丝状病毒效果，目前已经完成III期临床试验。2016年《柳叶刀》杂志报告了一例埃博拉患者病例[2]，这名来自苏格兰的39岁护士在人道主义工作时不幸被感染，因脑膜炎接受住院治疗，其脑脊液中发现了埃博拉病毒，她在接受RDV的试验性治疗14天后，脑脊液中的病毒水平缓慢下降到无法检测，最终康复。随后研究发现，RDV不仅对埃博拉病毒这类的丝状病毒有效，对于呼吸道合胞病毒、冠状病毒、尼帕病毒（Nipah virus）、亨德拉病毒（Hendra virus）也有抑制效果。通过对人肺上皮细胞进行冠状病毒培养，发现RDV具有强效的抗病毒疗效，对于MERS-CoV和SARS-CoV，其半数有效浓度（EC50）均为0.07μM，相比之下，克力芝对于MERS-CoV和SARS-CoV的EC50值分别为8μM和17μM[3]。动物实验表明，预防性和早期使用RDV能够明显降低SARS-CoV、MERS-CoV感染小鼠的肺组织病毒载量水平，同时改善肺功能、缓解症状。进一步的研究发现，与克力芝联合IFN-β相比，RDV在体外细胞培养以及动物实验中的表现都要更优，并且是唯一能够改善肺组织病理损伤的治疗药物[4]。从目前的研究数据看，RDV可能是最具潜力的抗新型冠状病毒药物。不过关于RDV在人体内的安全性和有效性还没有相关研究。亲环素（Cyclophilin）抑制剂有研究表明SARS-CoV的核衣壳蛋白会与人类细胞内的 Cyclophilin A紧密的结合，从而为其感染和复制提供帮助。2011年瑞士和美国科学家报道环孢霉素（CsA）能抑制冠状病毒，同年，德国和英国科学家证明了宿主的Cyclophilins是冠状病毒的可能的药靶[5]。研究药物STG-175是一种新型环孢霉素衍生物，没有免疫抑制作用，在已知同类别化合物中是一个活性很高的Cyclophilin抑制剂，有可能被发展成为一类广谱的抗冠状病毒药物[6]。其他潜在有效药物其他核苷类似物，例如利巴韦林和法匹拉韦，体外具有广谱抗病毒作用，理论上具有一定的抗冠状病毒活性。但由于冠状病毒的外切核糖核酸酶具有RNA校对功能，利巴韦林等药物阻止病毒核酸复制的作用会被大大减弱。用于艾滋病治疗的核苷类逆转录病毒抑制剂，比如替诺福韦、拉米夫定等，均具有抑制RNA合成的作用，是否能够发挥抗冠状病毒治疗效果，值得观察。广泛应用于抗击流感的中成药物，例如连花清瘟胶囊、疏风解毒胶囊等，均具有广谱抗病毒作用，且安全性良好，可进行相关研究进一步验证其在抗击新型冠状病毒中的实际价值。参考文献1.Chu C M, Cheng V C, Hung I F, et al. Role of lopinavir/ritonavir in the treatment of SARS: initial virological and clinical findings[J]. Thorax, 2004, 59(3): 252-256.2. Jacobs M, Rodger A, Bell D J, et al. Late Ebola virus relapse causing meningoencephalitis: a case report[J]. The Lancet, 2016, 388(10043): 498-503.3. de Wilde A H, Jochmans D, Posthuma C C, et al. Screening of an FDA-approved compound library identifies four small-molecule inhibitors of Middle East respiratory syndrome coronavirus replication in cell culture[J]. Antimicrobial agents and chemotherapy, 2014, 58(8): 4875-4884.4. Sheahan T P, Sims A C, Leist S R, et al. Comparative therapeutic efficacy of remdesivir and combination lopinavir, ritonavir, and interferon beta against MERS-CoV[J]. Nature Communications, 2020, 11(1): 1-14.5. Pfefferle S, Schöpf J, Kögl M, et al. The SARS-coronavirus-host interactome: identification of cyclophilins as target for pan-coronavirus inhibitors[J]. PLoS pathogens, 2011, 7(10).6. Gallay P A, Chatterji U, Bobardt M D, et al. Characterization of the Anti-HCV Activities of the New Cyclophilin Inhibitor STG-175[J]. PloS one, 2016, 11(4).原标题：公卫·科普 | 武器！面对新型肺炎，我们并非束手无策 ——2019新型冠状病毒的抗病毒治疗选择
来源：上海市公共卫生临床中心，新京报

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